Evidenzbasierte Medizin

Können Messwerte zeigen, ob eine Behandlung hilft?

In den 1980er Jahren wurden Millionen von Menschen mit Medikamenten behandelt, die sie vor einem plötzlichen Herztod bewahren sollten. Doch wie sich später herausstellte, passierte genau das Gegenteil: Die Medikamente führten dazu, dass mehr Menschen starben. Was war schiefgelaufen und was lässt sich daraus lernen?

Manche Menschen bekommen nach einem Herzinfarkt eine bestimmte Form von Herzrhythmusstörungen. Sie haben ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod. Um den Herzrhythmus zu normalisieren, wurden in den 1970er Jahren Medikamente entwickelt, die sogenannten Antiarrhythmika der Klasse 1 c. Klinische Studien zeigten anhand von EKG-Untersuchungen (Elektrokardiogrammen), dass diese Medikamente den Herzrhythmus tatsächlich normalisierten. Sie wurden deshalb in den 1980er Jahren massenhaft eingesetzt.

Ende der 1980er Jahre untersuchte eine große Studie (CAST-Studie) nicht nur die Wirkung der Antiarrhythmika auf den Herzrhythmus. Sie prüfte auch, wie viele Menschen, die die Mittel nahmen, an einem Herztod starben. Die Studienergebnisse waren erschreckend: In der Gruppe der Teilnehmenden, die ein Antiarrhythmikum eingenommen hatten, starben doppelt so viele Menschen an einem plötzlichen Herztod wie in der Gruppe derjenigen, die ein Scheinmedikament (Placebo) erhalten hatten.

Trugschluss mit Folgen

Warum hatte man jahrelang Menschen mit schädlichen Medikamenten behandelt? Die Fachleute unterlagen einem Trugschluss: Es war bekannt, dass Herzrhythmusstörungen das Risiko für einen plötzlichen Herztod erhöhen. Daraus schlossen sie, dass Medikamente gegen Herzrhythmusstörungen dieses Risiko senken können. Unter medizinischen Gesichtspunkten war die Schlussfolgerung scheinbar plausibel. Trotzdem stellte sie sich als falsch heraus.

Die Ergebnisse der CAST-Studie gelten heute als Lehrstück dafür, warum man sich nicht allein auf Messwerte verlassen darf. Die Werte aus dem EKG galten lange als Kriterium für das Sterblichkeitsrisiko. Kriterien, die in Studien als Ersatz für eine wichtige Zielgröße (Endpunkt) dienen, werden auch Surrogatendpunkte oder Surrogatparameter genannt (vom lateinischen surrogatum = der Ersatz).

Für Patientinnen und Patienten wichtige Zielgrößen bezeichnet man hingegen als patientenrelevante Endpunkte. Der Begriff „patientenrelevant“ betont, dass es um Fragen geht, die für erkrankte Menschen entscheidend sind – zum Beispiel darum, ob eine Behandlung

  • ihr Leben verlängert,
  • ihnen Klinikaufenthalte erspart,
  • ihre Beschwerden verringert,
  • Komplikationen vorbeugt oder
  • ihren Alltag und den Umgang mit der Erkrankung erleichtert.
Tabelle: Beispiele für Surrogatendpunkte und die zugehörigen patientenrelevanten Endpunkte
Surrogatendpunkte Patientenrelevante Endpunkte
Cholesterinspiegel Herzinfarkt
Knochendichte Knochenbruch
Herzrhythmusstörungen Plötzlicher Herztod
Blutdruck Schlaganfall, Herzinfarkt
Tumor spricht (nicht) auf Behandlung an Sterblichkeit, Lebensqualität

Surrogatendpunkte: verführerisch, aber nur selten zuverlässig

Auffällige Labor- oder Messwerte treten häufig gemeinsam mit einer Erkrankung auf. Ein solcher Zusammenhang kann helfen, die Erkrankung besser zu verstehen. Man kann aber nicht davon ausgehen, dass eine Behandlung, die einen Laborwert verbessert, auch automatisch das Risiko für eine Erkrankung senkt.

Die meisten Surrogatendpunkte berücksichtigen die komplexen Vorgänge nicht, die im Körper ablaufen. Manchmal weicht auch bei gesunden Menschen ein bestimmter Messwert von der Norm ab. Oder eine Behandlung verändert einen patientenrelevanten Endpunkt, nicht aber den Surrogatendpunkt. Eine Behandlung kann auch auf einen Surrogatendpunkt wirken, ohne dass sie den patientenrelevanten Endpunkt beeinflusst.

In Studien werden oft nur Surrogate gemessen und keine für Patientinnen und Patienten wichtigen Zielgrößen – und zwar, weil sie deutlich einfacher zu erheben sind: Man sieht in einer Studie schnell, ob ein Medikament beispielsweise den Blutdruck senkt. Es kann jedoch Jahre dauern, bis sich sagen lässt, ob dadurch auch Erkrankungen wie Herzinfarkte verhindert werden.

Ein anderer Grund ist, dass Studien zu Surrogatendpunkten deutlich weniger Teilnehmerinnen und Teilnehmer benötigen. Das hat statistische Gründe: Herzinfarkte sind beispielsweise relativ selten, sodass man eine große Zahl von Menschen beobachten muss, um eindeutige Unterschiede zwischen verschiedenen Behandlungsgruppen sehen zu können. In einer Studie zum Blutdruck sind nur wenige Teilnehmende nötig, um eine Wirkung festzustellen, denn man kann bei jedem von ihnen messen, wie sich der Blutdruck verändert.

Es ist also Vorsicht geboten, wenn Labor- und Körpermesswerte in Studien als Surrogate verwendet werden, um den Nutzen einer Therapie für Patientinnen und Patienten zu bestimmen: Nur weil ein Medikament den Blutdruck oder Blutzucker senkt, beugt es nicht automatisch auch Herzinfarkten oder Schlaganfällen vor.

Wann sind Surrogatendpunkte hilfreich?

Ausgewählte Labor- und Körpermesswerte sind in der Medizin jedoch alles andere als überflüssig. Sie werden eingesetzt, um Diagnosen zu stellen, den Verlauf einer Erkrankung abzuschätzen oder zu kontrollieren, ob eine Behandlung anschlägt oder richtig dosiert ist. So wird jemand mit Typ-1-Diabetes beispielsweise regelmäßig seinen Blutzuckerwert kontrollieren, um seine Insulindosis anzupassen. Laboruntersuchungen und ein EKG helfen, einen Herzinfarkt zu diagnostizieren.

Auch wenn solche Messwerte in Studien als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte meist problematisch sind: Manchmal sprechen bestimmte Gründe dafür, doch erstmal Surrogatendpunkte zu verwenden: Wenn es zum Beispiel gegen eine schwerwiegende Erkrankung noch keine Therapie gibt, kann es sinnvoll sein, eine neue Behandlung zunächst auf Basis von Surrogatendpunkten einzuführen. Wichtig ist dann aber, ihre Wirkung so bald wie möglich in Studien mit patientenrelevanten Endpunkten zu überprüfen.

Dass der Einsatz von Surrogatendpunkten unter besonderen Umständen sinnvoll sein kann, zeigt die Zulassung der ersten Medikamente gegen HIV: Man wusste, dass mit Fortschreiten der Erkrankung die Zahl bestimmter Abwehrzellen im Blut abnimmt. Durch die Behandlung stieg die Zahl dieser Zellen wieder an. Es gab jedoch noch keine Studien, die zeigten, dass dadurch weniger Menschen AIDS entwickeln oder sterben. Da es keine Behandlungsalternativen gab und HIV ohne Behandlung schnell fortschreitet, haben die Arzneimittelbehörden diese Mittel trotzdem zugelassen.