Blutzucker, Cholesterinspiegel, Knochendichte: Können Messwerte zeigen, ob eine Behandlung hilft?

In den 1980er Jahren wurden Millionen von Menschen mit Medikamenten behandelt, die sie vor einem plötzlichen Herztod bewahren sollten. Wie sich später herausstellte, passierte genau das Gegenteil: Die Medikamente erhöhten die Sterblichkeit. Was war schiefgelaufen und was lässt sich daraus lernen?

Manche Menschen bekommen nach einem Herzinfarkt eine bestimmte Form von Herzrhythmusstörungen. Sie haben ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod. Mit dem Ziel, den Herzrhythmus zu normalisieren, wurden in den 1970er Jahren Medikamente entwickelt, die sogenannten Antiarrhythmika der Klasse 1 c. Klinische Studien zeigten anhand von EKG-Untersuchungen (Elektrokardiogrammen), dass diese Medikamente den Herzrhythmus tatsächlich normalisierten. Diese vermeintlich günstige Wirkung führte in den 1980er Jahren dazu, dass Antiarrhythmika massenhaft eingesetzt wurden.

Ende der 1980er Jahre veranlasste eine Gruppe von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern eine Studie zu Klasse-1c-Antiarrhythmika, die sogenannte CAST-Studie. Sie untersuchte nicht nur die Wirkung der Medikamente auf den Herzrhythmus, sondern auch ihren Einfluss auf die Sterblichkeit durch plötzlichen Herztod. Die Ergebnisse waren ernüchternd: In der Gruppe der Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer, die ein Antiarrhythmikum eingenommen hatten, starben doppelt so viele Menschen an einem plötzlichen Herztod wie in der Gruppe der Teilnehmenden, die ein Scheinmedikament (Placebo) erhalten hatten.

Plausibel reicht nicht aus

Warum hatte man jahrelang Menschen mit Medikamenten behandelt, die die Sterblichkeit verdoppeln? Die Fachleute unterlagen einem Trugschluss: Es war bekannt, dass Herzrhythmusstörungen die Wahrscheinlichkeit für einen plötzlichen Herztod erhöhen. Daraus schlossen sie, dass Medikamente gegen Herzrhythmusstörungen dieses Risiko senken könnten. Unter medizinischen Gesichtspunkten war die Schlussfolgerung völlig plausibel. Trotzdem stellte sie sich als falsch heraus.

Die Ergebnisse der CAST-Studie gelten heute als Lehrstück dafür, warum man sich nicht allein auf Messwerte verlassen darf. Die Werte aus dem EKG galten lange als Ersatzkriterium für das Sterblichkeitsrisiko. Kriterien, die in Studien als Ersatz für eine wichtige Zielgröße (Endpunkt) dienen, werden auch Surrogatendpunkte oder Surrogatparameter genannt (vom lateinischen surrogatum = der Ersatz).

Für Patientinnen und Patienten wichtige Zielgrößen wie Sterblichkeit, Herzinfarkte, Lebensqualität oder die Dauer von Krankenhausaufenthalten bezeichnet man hingegen als patientenrelevante Endpunkte. Der Begriff „patientenrelevant“ betont, dass es um Fragen geht, die für erkrankte Menschen entscheidend sind – zum Beispiel darum, ob eine Behandlung ihr Leben verlängert, ihnen Klinikaufenthalte erspart, ihre Beschwerden verringert, Komplikationen vorbeugt oder ihren Alltag und den Umgang mit der Erkrankung erleichtert. Die folgende Tabelle zeigt einige Beispiele für Surrogatendpunkte und die zugehörigen patientenrelevanten Endpunkte:

Surrogatendpunkte	Patientenrelevante Endpunkte
Hoher Cholesterinspiegel	Herzinfarkt
Geringe Knochendichte	Knochenbruch
Herzrhythmusstörungen	Plötzlicher Herztod
Hoher Blutdruck	Schlaganfall, Herzinfarkt
Tumor spricht nicht auf Behandlung an	Tod, verringerte Lebensqualität

 

Ein Zusammenhang sagt noch nichts über Ursache und Wirkung aus

Ein weiteres Beispiel für einen irreführenden Surrogatendpunkt ist die Knochendichte als Indikator für das Risiko von Knochenbrüchen bei Frauen nach den Wechseljahren. In den 1980er Jahren wurde eine Studie durchgeführt, um zu prüfen, ob Natriumfluorid zusätzlich zu Kalzium bei Frauen mit Osteoporose das Risiko für Knochenbrüche senken kann. Eine Untersuchung der Knochen zeigte, dass die Knochendichte der Frauen, die Natriumfluorid nahmen, zunahm. Trotzdem traten bei ihnen häufiger Knochenbrüche auf als bei Frauen, die zusätzlich zum Kalzium lediglich ein Placebo eingenommen hatten. Der Grund: Natriumfluorid erhöhte zwar die Knochendichte, veränderte aber gleichzeitig die Zusammensetzung und Qualität der Knochensubstanz. Dies führte dazu, dass die Knochen spröde wurden.

Auffällige Labor- oder Messwerte treten häufig gemeinsam mit einer Erkrankung auf. Ein solcher Zusammenhang kann helfen, die Erkrankung besser zu verstehen – er beschreibt aber keinen Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung. Deshalb lässt sich das Risiko für eine Erkrankung auch nicht unbedingt senken, indem man eine Behandlung wählt, die den Laborwert in den normalen Bereich bringt.

Die meisten Surrogatendpunkte können die komplexen Vorgänge nicht berücksichtigen, die im Körper ablaufen. Manchmal weicht auch bei gesunden Menschen ein bestimmter Messwert von der Norm ab. Oder eine Behandlung verändert einen patientenrelevanten Endpunkt, nicht aber den Surrogatendpunkt. Eine Behandlung kann auch auf einen Surrogatendpunkt wirken, ohne dass sie den patientenrelevanten Endpunkt beeinflusst. Daher sind die meisten Surrogatendpunkte für sich genommen nicht verlässlich: Sie können in die Irre führen, wenn es darum geht zu beurteilen, wie nützlich eine Behandlung ist.

Surrogatendpunkte: verführerisch, aber nur selten zuverlässig

Der Grund, warum in Studien oft nur Surrogate gemessen werden und keine für Patientinnen und Patienten wichtigen Zielgrößen, liegt darin, dass sie deutlich einfacher zu erheben sind: Man sieht in einer Studie schnell, ob ein Medikament beispielsweise den Blutdruck senkt. Es kann jedoch Jahre dauern, bis man feststellt, ob dadurch auch Erkrankungen wie Herzinfarkte verhindert werden.

Ein anderer Grund ist, dass Studien zu Surrogatendpunkten deutlich weniger Teilnehmerinnen und Teilnehmer benötigen. Das hat statistische Gründe: Herzinfarkte sind beispielsweise relativ selten, sodass man eine große Zahl von Menschen beobachten muss, um eindeutige Unterschiede zwischen verschiedenen Behandlungsgruppen sehen zu können. In einer Studie zum Blutdruck kann man hingegen bei jedem Teilnehmenden messen, wie sich der Blutdruck verändert, sodass man nur wenige Teilnehmende benötigt, um eine Wirkung festzustellen.

Vorsicht ist geboten, wenn Labor- und Körpermesswerte in Studien als Surrogate verwendet werden, um den Nutzen einer Therapie für Patientinnen und Patienten zu messen: Nur weil ein Medikament den Blutdruck reduziert, beugt es nicht automatisch auch Herzinfarkten oder Schlaganfällen vor. Dies muss in Studien überprüft werden, in denen nicht nur der Blutdruck, sondern auch die Wirkung des Medikaments auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht wird.

Surrogatendpunkte zu verwenden, ist nur dann sinnvoll, wenn sie tatsächlich Aussagen über den Nutzen einer Therapie ermöglichen. Das ist dann gegeben, wenn die Wirkung der Behandlung auf den Surrogatendpunkt vorhersagt, wie sich die Behandlung auf den patientenrelevanten Endpunkt auswirkt. In Ausnahmefällen muss man sich gegebenenfalls auch mit weniger belastbaren Zusammenhängen zufriedengeben.

Laborwerte haben in der Medizin ihren Platz

Labor- und Körpermesswerte sind in der Medizin jedoch alles andere als überflüssig. Sie werden benötigt, um Diagnosen zu stellen, den Verlauf einer Erkrankung abzuschätzen oder zu kontrollieren, ob eine Behandlung anschlägt oder richtig dosiert ist. So wird jemand mit Typ-1-Diabetes beispielsweise regelmäßig seinen Blutzuckerwert kontrollieren, um seine Insulindosis anzupassen. Laboruntersuchungen und ein EKG werden benötigt, um einen Herzinfarkt zu diagnostizieren.

Auch wenn solche Messwerte als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte meist problematisch sind: Manchmal sprechen ethische Gründe dafür, sie in Studien als Surrogatendpunkte zu verwenden. Wenn es zum Beispiel um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung geht, für die es bislang keine Therapie gibt, kann es sinnvoll sein, eine neue Behandlung auch ohne genaue Kenntnis ihrer Wirkung einzuführen.

Dies war beispielsweise bei den ersten Medikamenten gegen HIV der Fall: Aus Studien wusste man, dass diese Arzneimittel die Zahl der im Körper nachweisbaren HI-Viren deutlich reduzieren konnten. Es gab jedoch keine Studien, die zeigten, dass dadurch weniger Menschen AIDS entwickeln oder sich die Sterblichkeit verringert. Da es keine Behandlungsalternativen gab und HIV ohne Behandlung schnell fortschreitet, haben die Arzneimittelbehörden diese Mittel trotzdem zugelassen. Heute weiß man, dass dadurch Tausende von Menschen mit HIV vor einem frühen Tod bewahrt wurden.

Unsere Informationen basieren auf Studien mit patientenrelevanten Endpunkten

Der Herausgeber dieser Website, das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), ist vom Gesetzgeber dazu beauftragt, den Nutzen und Schaden von medizinischen Maßnahmen zu untersuchen. Dazu wertet das IQWiG – soweit vorhanden – Studien mit patientenrelevanten Endpunkten oder verlässlichen Surrogaten aus und prüft grundsätzlich, ob Patientinnen und Patienten tatsächlich von einer Behandlung profitieren können. Aus diesem Grund spricht das IQWiG in seinen Untersuchungen nicht von Wirksamkeit, sondern vom Nutzen und / oder Schaden einer medizinischen Maßnahme. Dass eine Behandlung wirkt, bedeutet nicht automatisch, dass sie auch für Patientinnen und Patienten einen Nutzen hat. Oft ist der mögliche Nutzen auch noch nicht ausreichend belegt, oder aus den Studien ergeben sich lediglich Hinweise auf einen Nutzen.

Eine weitere Aufgabe des IQWiG ist es, Bürgerinnen und Bürger über die Website Gesundheitsinformation.de neutral und unabhängig über gesundheitliche Fragen zu informieren. Die Studien, die diesen Informationen zugrunde liegen, müssen bestimmte Kriterien erfüllen und patientenrelevante Endpunkte oder verlässliche Surrogate untersuchen. Mehr Informationen über die Grundprinzipien geprüfter Medizin finden Sie in gleichnamiger Rubrik.

Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

© IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) Letzte Aktualisierung der Website: 24.05.2013